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揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司

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發布時間:2020-06-17


揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司

      隸屬揚子江藥業集團的南京海陵藥業有限公司是集團核心子公司。公司在嚴格執行GMP/GSP 等國際行業規范的同時,先后整合質量/環境/職業健康安全管理、測量管理、實驗室認可等國際標準,通過德國萊茵三標一體認證、CNAS 實驗室認可、測量管理體系認證以及知識產權管理認證。公司引進德國、意大利等先進生產流水線,實現生產過程全自動化,所有劑型率先通過新版GMP 認證,固體制劑產品于2013 年通過歐盟GMP 認證。
      一、背景情況
      海陵小容量注射劑1 號車間共生產規格為1mL、2mL、5mL、10mL 產品,車間產品裝量在質量標準內存在較大波動,對裝量數據進行過程能力分析,過程能力CpK 值僅為0.80,與目標值(1.33~2.0)差距較大,批次間裝量不穩定,急需改善。
      二、技術措施
      因車間5mL 產品生產量最多,故車間選擇5ml 產品進行裝量穩定性的改善。車間運用“頭腦風暴法”從“人、機、料、法、測”五個方面對裝量不穩定這一問題進行逐一分析,以樹圖的方式進行了歸納,共提出了12 條末端原因,并針對每條原因進行了逐條分析和確認,最終確定了3 條主要原因:一是量筒分辨力低且藥液轉運過程存在損失;二是灌裝針頭底部出液;三是料液管路(硅膠管、分液管、陶瓷泵、灌裝針尖)不匹配。下面將闡述運用計量方法對第一條主要原因所做的測量方法的改進。
      1. 實施措施與目標
      找尋裝量檢查替代方法,以縮小實際裝量與測量值誤差。
      2. 裝量檢查法查找
      通過查閱文獻資料,確定以天平稱重法為候選裝量檢查法。
    (1)不同測量設備分辨力對比
      對量筒法及稱重法進行分辨力對比分析后,如表1 所示,可知天平稱重法準確性優于量筒法。
    (2)轉運過程測量方法對比
      相比于量筒法在裝量檢查過程中有兩個步驟存在藥液損失,天平稱重法只存在一個步驟影響實際裝量。
    (3)天平稱重法量具研究
      實驗方法:以注射用水作為實驗材料,設置5.30ml 為參考值。實驗步驟:向安瓿中加入5.30ml 注射用水,更換裝量檢查人員,稱重注射器重量m1,吸取注射用

表1  兩種裝量檢查法對比表

      4 個人重復測3 次。并對其進行量具研究,注射用水損失為0.004mL,相比于量筒法 0.018mL 的注射用水損失,損失減小 0.014mL。鑒于裝量損失可減小約 0.01mL,故決定將灌封機參數設置由 5.31ml 降低為5.30ml。
      3. 天平的配備
      選定天平稱重法后,需要根據顧客要求導出計量要求。

      (1)測量誤差
      小容量注射劑1 號車間產品裝量的規格分別如表2 所示。從表2中可看出,小容量注射液1 號車間最小裝量范圍在 1.09mL ~1.11mL,其技術要求的允許誤差為0.02mL,根據Mcp=T/3δ≥1.1的要求,計算出最大允許誤差為 δ= T(/  3×1.1)=0.006mL

表2  天平稱重法量具研究實驗數據(單位:mL)

      小容量注射劑1 號車間裝量為1mL,產品為甲鈷胺注射液,其密度為1.0154g/mL,根據修約規則換算成質量的最大允許誤差為 MPEV=0.006mL×1.0154g/mL≈ 0.006mL×1.0g/ mL= 0.006g

      (2)分辨力
      一般為公差最后一位值的 1/3~1/10,取 1/3,則分辨力定為0.001g。
      (3)測量范圍
      裝量測量過程中,根據不同產品裝量范圍,裝量測量過程質量的測量范圍約在(2~20)g,往兩端適當延長,則電子天平的測量范圍可定在0~50g。
      (4)天平選型確定


圖2  天平稱重法量具研究圖表2 小容量注射劑1 號車間產品裝量控制要求

      綜合以上分析,該測量過程要求電子天平的分辨力為 0.001g,測量范圍需滿足 在(0~50)g,最 大允許誤差為±0.006g。
      根據JJG 1036-2008《電子天平檢定規程》,分辨力為 0.001g 的天平,其檢定分度值為 0.01g,在(2~ 20)g 左右準確度等級為Ⅱ級的電子天平,其最大允許誤差為±0.005g, 能夠滿足±0.006g 的要求。故針對該測量過程配備的電子天平計量要求為:分辨力為0.001g,測量范圍覆蓋為(0~50)g,準確度等級至少為Ⅱ級的電子天平。
      三、具體成效
      通過本次測量方法的改進,車間對改進效果進行了檢查,車間成員跟蹤統計了20 批平均裝量數據, 對 20 批裝量數據進行過程能力分析,可以清晰地看出 CpK 值提升至 1.41,批次間裝量穩定,達到了目標。通過本次活動,此條改進為企業節約成本約64 萬元。
      財務收益:批次×(定容體積/改善后平均裝量-定容體積/改善前平均裝量)×單價-改進課題花費=55×(475L/5.2975ml-475L/5.3142ml)×43-2 萬=64 萬元。
      四、感受體會
      測量方法的改進就能夠為企業帶來不小的收益。下一步將繼續開展各種改進攻關活動,以期改善生產過程、質量管理方面的難題。目前發現依達拉奉注射液生產過程中會產生較多的可見異物,故初步決定下一輪PDCA 的課題設定為“降低依達拉奉注射液可見異物不合格品率”。



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